弘治十八年(1505)，李梦阳上书孝宗皇帝，劾寿宁侯，结果又导致了他第二次下狱。此事全过程，李梦阳在《上孝宗皇帝书稿》所附之《秘录》中述之甚详：“于是密撰此奏，盖体统利害事。草具，袖而过边博士(贡)。会王主事守仁来，王遽目予袖而曰：‘有物乎?必谏草耳。’予为此，即妻子未之知，不知王何从而疑之也。乃出其草示二子，王曰：‘疏入，必重祸。’……及疏入，不报也，以为竟不报也。一日，忽有旨拿梦阳，送诏狱，乃于是知张氏有本辩矣。张氏论我斩罪十，然大意主讪母后，谓疏末张氏斥后也。……奉圣旨：‘李梦阳妄言大臣，姑从轻，罚俸三个月。’此十八年四月十六日也。” 张氏即张鹤龄，孝宗张皇后弟，时封寿宁侯。这位国舅爷招纳无赖、罔利害民。梦阳向皇帝刚直进言，揭露了张的恶行。寿宁侯匆匆反扑，抓住梦阳奏疏中最后一句“厚张氏者至矣”几个字，采取断章取义、移花接木的手法，硬将揭露张国舅之“张氏”说成是讪骂张皇后之“张氏”。当时“皇后有宠，后母金夫人愬不已。帝不得已，系梦阳锦衣狱”(《明史·李梦阳传》)。幸亏孝宗还算明白，很快就将梦阳放了，并召张鹤龄进宫训斥了一顿。但李梦阳受此屈辱，怒气不平，“他日，梦阳途遇寿宁侯，詈之，击以马箠，堕二齿。寿宁侯不敢校也”(同上)。在第二次与权豪势要的斗争中，李梦阳冒着杀头的危险，直言上疏劾奏国戚，甚至于事后还怒打皇亲。虽然也曾被抓入狱，且损失了三个月的俸禄，但在朝廷之上却赢得了刚直的好名声。当年五月，孝宗卒，武宗即位。梦阳官升一级，进户部员外郎，从五品。第二年，正德改元，梦阳又进郎中，正五品。
武宗即位后，原在东宫的一帮旧阉当权，干扰朝政、横行霸道，朝中正直官员多所不满。户部尚书韩文得内阁三老臣刘健、李东阳、谢迁支持，令梦阳执笔代作疏劾宦官，率群臣请诛刘瑾等八虎，此事在当时引起轩然大波。李梦阳《代劾宦官状疏》所附《秘录》中记载：“韩文每朝，退对属吏，言辄泣泪数行下，以阉故。而郎中李梦阳间说之曰：‘公，大臣也!义共国休戚，徙泣何益?’韩公曰：‘奈何?’李梦阳曰：‘比谏臣有章入，交论诸阉，下之阁矣。夫三老者，顾命臣也。闻持谏官章甚力。公诫及此时率诸大臣殊死争，阁老以诸大臣争也，持必更易，力易为辞，事或可济也。’韩公于是捋须昂肩，毅然改容曰：‘善!即事弗济，吾年足死矣!不死不足以报国。’翌日早朝，韩公密叩三老，三老许之，而倡诸大臣，又无不踊跃喜者。韩公乃大喜，退而召梦阳，令具草。”
